| Главная » Статьи » Онкология |
Ранний рак верхних отделов пищеварительного тракта
Ранний рак верхних отделов пищеварительного тракта ЭпидемиологияРак желудка является второй по частоте формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 798 тыс. (9,9%) новых случаев и 628 тыс. (12,1%) смертей от этого заболевания. В России по частоте выявляемости рак желудка устойчиво занимает второе ранговое место. Число новых больных снизилось с 1990 г. на 9,4 тыс. (16%) и составило 48,3 тыс. Среди стран бывшего СССР рак желудка находится на 1-м месте у мужчин в Узбекистане, Таджикистане и Киргизии (14,4—18,3%) [1]. Исследования, проведенные в Великобритании в середине 90-х годов прошлого века, показали, что ежегодная заболеваемость раком пищевода составила 7000 новых случаев в год, а смертность — 6700 случаев в год [2,3]. С тех пор наблюдается увеличение стандартизованной по возрасту заболеваемости, особенно в отношении аденокарцином, развивающихся в области пищеводно-желудочного перехода. Рак пищевода является заболеванием преимущественно старшего возраста: около 2/3 случаев диагностики этого заболевания приходится на лиц старше 65 лет. Рак пищевода составляет около 3% в структуре онкологической заболеваемости мужского населения России. Заболеваемость раком пищевода у женщин регистрируется в 3—6 раз реже, чем у мужчин [1]. В Великобритании в середине 90-х годов прошлого века ежегодная заболеваемость раком пищевода составляла 10 000 новых случаев в год, а смертность — 7500 случаев в год [2,3]. При этом уровни стандартизованной по возрасту заболеваемости за последние десятилетия устойчиво снижаются. Самые высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком желудка в России в 2000 г. приходились на республики Тува, Карелия, Новгородскую, Костромскую и Вологодскую области; минимальные показатели выявлялись на Северном Кавказе и Алтае. На этих же территориях была минимальна заболеваемость раком пищевода. В ряде областей Дальневосточного района частота рака пищевода имеет наибольшие значения. Старение мировой человеческой популяции приводит к сохранению высоких цифр заболеваемости раком желудка. Так же как и рак пищевода, рак желудка является заболеванием преимущественно старшего возраста: около 80% случаев этого заболевания диагностируется у лиц старше 65 лет, хотя в отношении раннего рака желудка (опухоли, распространение которой ограничивается подслизистой оболочкой) отмечается снижение среднего возраста пациентов на 10 лет. Заболеваемость раком желудка тесно ассоциируется с низким экономическим статусом, что объясняет четкие географические различия в распространенности этого заболевания. В последнее время наблюдается выраженное увеличение частоты развития проксимального рака желудка с локализацией в области кардии, с одновременным снижением частоты дистального рака. Неблагоприятный прогноз данного заболевания обусловлен, главным образом, запоздалой диагностикой: по данным британских исследователей, среди всех случаев диагностированного рака желудка ранний рак составил около 1%. Отсюда критическим фактором в улучшении лечения рака желудка является как можно более раннее его выявление, поскольку даже самые современные методы хирургического лечения рака желудка при поздней диагностике приносят неудовлетворительные результаты. Существуют две биологически и этиологически различные разновидности аденокарциномы желудка (АКЖ): 1) "эпидемический", кишечный тип, или высокодифференцированная АКЖ; 2) "эндемический" — диффузно-инфильтративный тип, низкодифференцированная АКЖ. Развитие АКЖ кишечного типа проходит ряд четко охарактеризованных стадий в виде хронического гастрита, атрофии слизистой оболочки желудка, кишечной метаплазии, дисплазии, раннего рака, инвазивного рака, метастатических поражений. Снижение смертности от рака желудка обусловлено снижением заболеваемости именно данной формой АКЖ. Внедрение методов эрадикации Helicobacter pylori оптимизировало лечение IV стадии заболевания, с уменьшением дозы лекарственных препаратов в пользу безопасности для пациента, а также со снижением прогрессии опухолей стадий T2-4 . При эпидемической форме АКЖ регистрируется высокий уровень смертности во всем мире. При этом имеют место большие различия внутри каждой страны, например: в Колумбии — в горных местностях и на побережье; в южной и северной частях Китая. Различия также существуют между соседними странами: в Финляндии уровень смертности от АКЖ выше, чем в Норвегии и Швеции; в Германии и Бельгии — выше, чем во Франции; в Шотландии — выше, чем в Уэльсе. Ежегодная заболеваемость АКЖ составляет 1,4 для белых жителей США, 3,36 для китайцев, 4,75 для представителей негроидной расы, 11,78 для японцев. В США этническая принадлежность и пол оказывают существенное влияние на риск заболеваемости АКЖ. Преобладают пациенты старших возрастных групп, и с каждой декадой жизни заболеваемость удваивается. АКЖ в эпидемической форме поражает преимущественно мужское население, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1 в популяциях высокого риска и 3:2 в популяциях низкого риска. Напротив, заболеваемость АКЖ эндемического типа выше у молодых женщин (моложе 50 лет), чем среди молодых мужчин. Кроме того, имеет место угрожающее увеличение частоты эндемической проксимальной формы рака желудка, создающей методологические проблемы правильной идентификации опухоли как исходящей из желудка, в отличие от дистального рака пищевода, — еще одной важной локализации рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта, частота которого также возрастает. Эндемическая форма рака желудка, особенно ее перстневидно-клеточная разновидность, увеличивается в странах с высоким и низким риском развития рака. Эндемическая форма АКЖ одинаково часто поражает мужчин и женщин и иногда возникает в молодом возрасте. Трудности диагностики раннего рака, среди прочего, связаны с проблемой оценки патогистологических изменений, обусловленной отсутствием общепринятых критериев раннего рака. Так, японские патологи ставят диагноз раннего рака желудка при отсутствии инвазивных характеристик развивающегося патологического процесса слизистой оболочки желудка, в то время как западные патологи в этих случаях предпочитают говорить о тяжелой дисплазии. Подобное разногласие порождает проблемы в определении контингента больных, требующих эндоскопических методов хирургического лечения раннего рака желудка. Несмотря на снижение смертности, АКЖ является второй по частоте причиной смерти от рака в Италии (29,7/100 000 среди мужчин и 18,2/100 000 среди женщин). АКЖ является наиболее частой разновидностью рака в Корее, Японии и Южном Китае. За исключением жителей Коста-Рики, у японцев наблюдается наиболее высокая заболеваемость АКЖ в мире (100/100 000). Уровень смертности от эпидемической формы АКЖ в целом снижается, но не везде и не в равной степени. Так, в США за последние 50 лет данный показатель снизился на 75% среди белого населения и остался неизменным в Канаде, Австралии и Новой Зеландии. Этиология и молекулярные основы патогенеза двух описанных форм АКЖ достаточно различны для того, чтобы считать их различными патологическими состояниями. При этих формах АКЖ отмечаются различные типы инактивации генов-онкосупрессоров и экспрессии онкогенов. Даже при повреждении одинаковых генетических локусов последовательности мутаций при этих формах АКЖ не совпадают. Карциномы пищеводно-желудочного соединения, частота которых в последнее время возрастает, представляют собой третью, отдельную форму желудочной неоплазии с иным характером молекулярных повреждений. Эти изменения ассоциированы с хроническим течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводом Барретта. Существуют, по меньшей мере, две группы причин интенсивного клинического и научного изучения проблемы возникновения аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода (АПЖ): во-первых, заболеваемость данным видом рака драматически растет в развитых странах; во-вторых, прогноз при данном заболевании весьма неблагоприятный. В существующей литературе нет четкого определения АПЖ, разные авторы включают в понятие АПЖ гистогенетически и анатомически различные опухолевые процессы. По вопросу лечения АПЖ имеется небольшое число работ, результаты которых не вполне сопоставимы. J. Siewert и соавт. [4] предложили определять АПЖ как аденокарциномы, развивающиеся в зоне 5 см выше и ниже анатомической кардии (перехода двухслойной пищеводной мускулатуры в трехслойную мышечную оболочку желудка). В указанной анатомической области развиваются три разновидности опухолей: • аденокарцинома дистального отдела пищевода (АПЖ I, тип Барретта); • "истинная" карцинома кардии (АПЖ II); • субкардиальная аденокарцинома желудка, инфильтрирующая дистальный отдел пищевода (АПЖ III). Аденокарцинома Барретта является самостоятельной опухолью, отличной от АПЖ II, АПЖ III и плоскоклеточного рака пищевода. Различные трактовки характера этих опухолей обусловлены необходимостью различных хирургических подходов к их лечению: АПЖ I — путем трансхиатальной радикальной эзофагэктомии, АПЖ II и III — путем трансхиатальной расширенной эзофагэктомии. Этиология Этиология рака пищевода различается в зависимости от гистологического строения опухоли и не зависит от географического проживания пациента. Гистологически выделяют две основные группы злокачественных опухолей пищевода: плоскоклеточный рак и аденокарцинома. Среди основных этиологических факторов рака пищевода выделяют 4 группы. • Употребление алкоголя и курение Развитие плоскоклеточного рака пищевода тесно связано с воздействием указанных факторов, связь с развитием аденокарциномы имеет место в меньшей, но также значительной, степени. В исследованиях, проводимых в Европе, Северной и Южной Америке, Южной Африке, Китае, Гонконге, показано существование синергистического дозозависимого эффекта курения и употребления алкоголя на развитие рака пищевода. Наибольший риск представляет курение трубок, самодельных папирос и сигарет с высоким содержанием смол. • Диетические факторы К развитию плоскоклеточного рака пищевода предрасполагает диета с низким содержанием овощей, фруктов, молочных продуктов, витаминов А, С, рибофлавина. Повышенный риск также ассоциируется с употреблением маринованных овощей, а также железодефицитной анемией при синдроме Paterson–Brown–Kelly. В Западных странах факторы дефицита питания менее важны в развитии рака пищевода: так, аденокарцинома пищевода, вероятно, обусловленная гастроэзофагеальным рефлюксом, значительно ассоциируется с ожирением. • Гастроэзофагеальный рефлюкс Гастроэзофагеальный рефлюкс осложняется развитием пищевода Барретта (ПБ) у 6—14% пациентов, показано двукратное усиление риска развития аденокарциномы пищевода при рефлюкс-эзофагите, и этот риск возрастает с увеличением длительности эзофагита, особенно у лиц мужского пола. В развитии хронического гастроэзофагеального рефлюкса, ПБ и его последствий в виде аденокарцином пищевода и пищеводно-желудочного перехода участвуют такие факторы, как ожирение, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, курение, злоупотребление алкоголем, диета и наследственная предрасположенность. • Ахалазия Ахалазия является предрасполагающим фактором в развитии плоскоклеточного рака пищевода, возникающего у этих пациентов в 16 раз чаще, при этом у мужчин — намного чаще, чем у женщин. Рак желудка Исследования желудочного канцерогенеза показали, что основными этиологическими факторами развития рака желудка (РЖ) являются следующие: • Факторы среды и пищевые факторы Нерегулярное питание, преобладание в пище животных жиров, пережаренных продуктов, употребление слишком горячей пищи, раздражение слизистой оболочки острыми приправами, вредное воздействие никотина и крепких алкогольных напитков приводят к развитию хронических воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, на фоне которых могут возникать очаговые пролиферативные процессы, а затем и рак желудка. Среда и диета являются важными этиологическими факторами для эпидемической формы АКЖ, которая ассоциируется с хроническим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией слизистой оболочки желудка. Употребление больших количеств метионина и его метаболитов, нитритов, поваренной соли, а также снижение употребления витамина С ассоциируются с высоким риском развития АКЖ. Снижение содержания антиоксидантов и увеличение доли свободных радикалов могут играть основную роль в развитии аденокарциномы. Снижение потребления аскорбиновой кислоты и высокое содержание нитратов в пище способствуют прогрессированию кишечной метаплазии, а снижение потребления -каротина и избыток поваренной соли способствуют прогрессированию дисплазии. В то же время использование искусственных витаминов по сравнению с натуральными не оправдало ожиданий исследователей. С другой стороны, диетические факторы играют весьма незначительную роль в развитии эндемической диффузной (инфильтративной) формы АКЖ, хотя высокая частота (50—75%) развития кишечной метаплазии при данной форме АКЖ не позволяет полностью исключить влияние средовых факторов. Свежие желто-зеленые овощи и молоко считаются протективными факторами, среди прочих упоминаются улучшение экономического статуса, индустриализация, связанные с энергетической доступностью и применением охлаждения, обеспечивающего использование свежих пищевых продуктов. В связи с этим эпидемическая форма АКЖ становится болезнью бедного, сельского и неиндустриального мира, хотя и не исключительно. В то же время нельзя ожидать, что только нормализация питания может быть полностью эффективной профилактической мерой в отношении желудочного канцерогенеза у взрослого человека с уже развившимися предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка. Не установлено, в какой степени диетические факторы способны эффективно действовать на поздних этапах канцерогенеза. Ряд пищевых продуктов, в дополнение к упоминавшимся, также можно рассматривать в качестве промоторов рака желудка: колбасы, ветчину, тушеное мясо, некоторые виды грибов, бикарбонатсодержащий чай. Вероятная, но не доказанная, защитная роль приписывается зеленому чаю, продуктам, содержащим пищевые волокна, пальмовому маслу, различным источникам витаминов, особенно аскорбиновой кислоты и каротиноидов. Среди других факторов среды в этиологии рака желудка имеют значение промышленные токсические вещества, тальк, асбест, глина, краска, керамика и металлы. Особое значение в развитии рака дистального отдела желудка имеет Helicobacter pylori-инфекция. Ряд доказательств роли H. pylori в желудочном канцерогенезе исходит из области молекулярной биологии; данный микроорганизм в настоящее время рассматривается как стимулятор клеточной активности. Эрадикация H.pylori оказывает терапевтический эффект как при АКЖ, так и при неходжкинских лимфомах желудка. Другой инфекционный агент, вирус Эпштейна—Барр, в настоящее время рассматривается как кофактор желудочного канцерогенеза. Приведенные сведения касаются главным образом экзогенных факторов, в том числе и канцерогенов окружающей среды. Среди эндогенных факторов нельзя исключить воздействие N-нитрозосоединений (НС), синтезируемых в желудке при различных патологических состояниях. Эти вещества рассматриваются как потенциально канцерогенные для человека. Интенсивность синтеза НС зависит от количества поступающих в полость желудка нитритов, аминов и амидов и от кислотности желудочного сока. Массивный синтез канцерогенных НС происходит даже при анацидном состоянии желудочного сока у больных атрофическим гастритом при поступлении с пищей и водой нитрита в количествах, не превышающих одной предельно допустимой концентрации (ПДК), а наиболее активный синтез НС отмечен у пациентов с гиперацидным и нормоацидным состоянием желудочного сока. Реальный путь существенного снижения интенсивности эндогастрального синтеза НС с целью первичной профилактики РЖ — пересмотр ныне существующих ПДК нитрита в воде, являющейся основным источником поступления нитрита в организм человека. Среди эндогенных факторов риска находятся катехоламины и гидрокортизон. В то же время ряд веществ, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, индукторы глутатион-S-трансферазы, предотвращают развитие рака желудка. К протективным в отношении РЖ агентам, улучшающим состояние слизистой оболочки желудка при наличии дисплазии, относятся -каротин, витамин Е, селен. Возможной противораковой активностью обладают w-3 жирные кислоты и флавопротеины. • Генетические факторы и семейный анамнез Нельзя полностью исключить также роль генетических факторов в возникновении РЖ, хотя этот вопрос еще недостаточно изучен. Анализ семейной заболеваемости показал, что близкие родственники больных РЖ представляют группу риска. АКЖ является наиболее частой злокачественной опухолью в семьях пациентов с эндемической формой РЖ. Риск развития РЖ в 2–3 раза выше у родственников первой линии пациентов, страдающих данным видом опухоли, что подтверждается наличием у некоторых пациентов с семейной заболеваемостью РЖ гаметических мутаций гена E-cadherin. Вместе с тем семейный риск развития РЖ существенно изменяется в зависимости от влияния факторов среды. В некоторых семьях риск развития этой опухоли повышается до 8 раз, указывая на более вероятную роль генетических факторов по сравнению со средовыми. Ни в одном случае РЖ не был обнаружен у супругов больных. У молодых пациентов до 40 лет 94% случаев РЖ относятся к эндемическому диффузному типу. При этом отмечается выраженная ассоциация с наличием группы крови А. Взаимоотношения между группой крови, тканевым типом HLA, иммунопатологическими состояниями и развитием рака до конца не ясны. • Гастрит как этиологический фактор РЖ Хроническое воспалительное повреждение слизистой оболочки желудка способно привести к развитию атрофии и кишечной метаплазии желудочного эпителия, считающихся важными прекурсорами неопластической трансформации. В этой группе пациентов на первом месте находятся лица с пернициозной анемией и перенесшие операцию резекции желудка по поводу доброкачественных поражений. Помимо этого, увеличивается число доказательств роли H.pylori-инфекции в желудочном канцерогенезе. H.pylori вызывает развитие активного хронического гастрита, при прогрессировании которого развивается атрофия слизистой оболочки желудка. Риск развития РЖ повышается у инфицированных H.pylori пациентов с хроническим гастритом в 2—6 раз по сравнению с неинфицированными. Эти показатели справедливы лишь в отношении некардиального рака, при этом взаимоотношения H.pylori-инфекции и кардиального РЖ остаются недостаточно изученными, и существует предположение о том, что эрадикация возбудителя способствует повышению риска развития рака данной локализации. • Операции на желудке в анамнезе (рак культи) В настоящее время в связи с широким распространением хирургического лечения заболеваний желудка возникла новая проблема — рак оперированного желудка. Оперативное вмешательство на желудке создает условия, способствующие возникновению рака в этом органе. Основную роль в этом процессе играют рефлюкс кишечного содержимого, имеющего щелочную реакцию, нехарактерную для желудка, через сформированный анастомоз и нарастание со временем атрофических изменений слизистой желудка, сопровождающихся прогрессированием пролиферативных процессов и развитием дисплазии различной степени выраженности, что может, как признают в настоящее время большинство исследователей, увеличивать риск появления рака. По прошествии 10 лет после резекции желудка нарастает частота рака оперированного желудка у пациентов, перенесших эту операцию по поводу таких заболеваний, как язвенная болезнь, полипоз и т. д. Итак, нужно признать, что в настоящее время говорить о бесспорной причинной роли любого из перечисленных факторов нельзя. В этиологии рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта играет роль комбинация экзо- и эндогенных факторов, значение каждого из которых еще предстоит уточнить. Предраковые состояния и изменения В настоящее время четко доказано, что в здоровой слизистой оболочке рак не возникает. Многочисленные клинические наблюдения и морфологические исследования патологически измененной слизистой оболочки позволили приблизиться к пониманию патологических процессов, которые, возможно, являются предраковыми. Принято различать предраковые (или фоновые) заболевания и предраковые изменения слизистой оболочки пищевода и желудка. Первые представляют собой патологические состояния, которые при соответствующих условиях могут привести к развитию рака (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, хронические гастриты, язвы, полипы желудка, оперированный желудок), т.е. ассоциируются с повышенным риском заболеть раком. Вторые — это морфологические доказанные изменения слизистой оболочки, достоверно свидетельствующие о развитии процесса в сторону злокачественного роста. Эти изменения, по рекомендации ВОЗ (1978), были обозначены термином "дисплазия" (эпителиальная дисплазия). Это понятие включает в себя клеточную атипию, нарушение дифференцировки и структуры слизистой оболочки и имеет несколько степеней развития: слабую, умеренную и тяжелую. К предраковым изменениям следует относить лишь тяжелую дисплазию. Вероятность перехода тяжелой дисплазии в рак, по данным разных авторов, составляет от 8 до 75%. Сочетание предраковых состояний с предраковыми изменениями слизистой оболочки пищевода и желудка реально повышает риск развития рака. Долгое время в мире существовали два принципиально различных подхода к интерпретации морфологических изменений в биоптатах верхних отделов желудочно-кишечного тракта, — так называемые западная и японская системы классификации гастроинтестинальных неоплазий. Различия в оценке наличия и тяжести дисплазии эпителия приводили к несогласованности в статистических, диагностических и лечебных стратегиях. С целью выработки единого подхода к морфологической диагностике предраковых изменений в Вене в сентябре 1998 г. была организована конференция по ранним неоплазиям желудочно-кишечного тракта с участием 31 патолога из 12 стран мира [5]. Основная причина разногласий в оценке предраковых изменений заключалась в использовании различной терминологии для обозначения сходных патологических процессов. В результате был достигнут консенсус в определении понятия дисплазии слизистой оболочки как преинвазивной неоплазии. Наибольшее совпадение точек зрения наблюдалось при разделении патологических изменений на следующие основные категории: 1) негативные в отношении неоплазии/дисплазии; 2) неопределенные в отношении неоплазии/дисплазии; 3) неинвазивная неоплазия низкой степени (аденома/дисплазия низкой степени); 4) неинвазивная неоплазия высокой степени (аденома/дисплазия высокой степени, неинвазивная карцинома и подозрение на инвазивный рак); 5) инвазивная неоплазия. Опыт, накопленный в поиске международного консенсуса по фенотипам атрофии и дисплазии, представляет собой модель работы по новому сценарию современной доказательной патологии. Трансформация нормального эпителия в раковый представляет собой многоступенчатый процесс, ассоциированный с прогрессирующим накоплением повреждений в генах-репарантах ДНК, супрессорах опухолей, онкогенах, факторах роста, рецепторах клеточной поверхности, молекулах клеточной адгезии. Генетическая нестабильность, инактивация генов-онкосупрессоров, гиперэкспрессия теломеразы являются событиями раннего канцерогенеза, в то время как активация онкогенов, экспрессия факторов роста, цитокинов и ангиогенных факторов обеспечивают поздние этапы опухолевой прогрессии и инвазии. Предраковые состояния пищевода Пищевод Барретта представляет собой предраковое состояние, характеризующееся метаплазией многослойного плоского эпителия в кишечный. Кишечная метаплазия затем прогрессирует через стадию тяжелой дисплазии в аденокарциному пищевода(АКП). Нормальная слизистая оболочка кардиального отдела желудка при воспалительном повреждении (кардит) также способна замещаться метаплазированным эпителием кишечного типа и прогрессировать в АКЖ. По обе стороны пищеводно-желудочного перехода, таким образом, могут развиваться однотипные патологические изменения. Поскольку локализацию этого перехода иногда трудно определить, возникают затруднения в дифференциальной диагностике между АКЖ и АКП. Факторы риска неопластической трансформации слизистой оболочки области пищеводно-желудочного перехода включают генетические, средовые и пищевые воздействия. Главным патогенетическим фактором является гастроэзофагеальный рефлюкс. При эндоскопическом исследовании пациентов с диспепсией частота выявления ПБ варьирует между 5 и 15%. Современное определение ПБ включает любое распространяющееся кверху от кардии метапластическое поражение, определяемое эндоскопически и верифицируемое гистологически как кишечная метаплазия (КМ). Заболеваемость АКП среди пациентов, страдающих ПБ, колеблется, по разным оценкам, от 1/52 до 1/441 пациенто-лет, причем пациенты старше 50 лет имеют более высокий риск. По сравнению с общей популяцией, пациенты с ПБ имеют 30—125-кратный риск развития АКП. Очаги дисплазии в плоском эпителии пищевода представляют собой злокачественный потенциал слизистой оболочки, причем выявление тяжелой дисплазии свидетельствует о том, что неопластическая трансформация уже произошла. Несмотря на то что ПБ является хорошо распознаваемым состоянием, его интерпретация может быть проблематичной. ПБ характеризуется развитием четырех гистологических типов эпителия: фундальным типом, напоминающим атрофические железы, содержащие главные и париетальные клетки; эпителием желудочно-пищеводного перехода, состоящим из слизеобразующих клеток и желез, мофологически неотличимых от кардии желудка; специализированным кишечным типом, характеризующимся ворсинчатой архитектурой; железами, секретирующими слизь, бокаловидными клетками; промежуточным типом, архитектура которого представлена ворсинками, не содержащими бокаловидные клетки, париетальными клетками, главными клетками, клетками Панета или железами эпителия желудочно-пищеводного перехода. ПБ макроскопически определяется большинством исследователей как цилиндрический эпителий, распространяющийся на 3 см и более выше пищеводно-желудочного перехода. Кроме того, к ПБ относят также участки длиной менее 3 см с наличием или отсутствием кишечной метаплазии. Наличие кишечной метаплазии означает риск неопластической трансформации. Эндоскопически ПБ выглядит как участки розового цвета с неровными краями и выростами среди нормального бледного плоского эпителия. Значение ПБ состоит в тенденции к развитию нестабильности слизистой оболочки с развитием дисплазии, которая может прогрессировать с развитием рака. Имеется тенденция к увеличению частоты развития дисплазии с увеличением длины сегмента ПБ. Легкая степень дисплазии может прогрессировать в тяжелую, с последующей неопластической трансформацией, но может и подвергаться спонтанной регрессии. В последние десятилетия заболеваемость АКП прогрессивно возрастает, в отличие от рака антрального отдела желудка. Абсолютное увеличение заболеваемости АКП превосходит таковое для любой другой опухоли. Уровень заболеваемости АКП выше у пациентов с длинным сегментом ПБ ( 3 см). По некоторым данным, удвоение длины сегмента ПБ ассоциируется с 1,7-кратным увеличением риска АКП. В то же время есть сообщения о том, что риск неопластической трансформации у пациентов с коротким сегментом ПБ не ниже такового у лиц с более протяженными поражениями. Предраковые состояния слизистой оболочки пищеводно-желудочного перехода Сходное увеличение заболеваемости наблюдается и в отношении аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода (АПЖ). АКП и АПЖ обладают сходными фенотипическими характеристиками. Общим изменением для обоих патологических процессов является развитие КМ, которая обнаруживается у 42—69% пациентов с наличием аденокарциномы в пределах 2 см от пищеводно-желудочного перехода. Даже при небольших размерах очагов КМ в них может обнаруживаться неопластическое поражение на далеко зашедших стадиях. Развитие КМ обусловлено наличием хронического воспалительного процесса, при котором нарушается клеточная дифференцировка. Частота возникновения КМ в области пищеводно-желудочного перехода у пациентов без эндоскопических проявлений ПБ варьирует от 6 до 23%. Значение развития КМ неясно, и ее неопластический потенциал неизвестен. Обычно КМ при ПБ соответствует неполному II или III типу КМ желудочного эпителия и так же, как и в желудке, эти типы КМ считаются предраковыми изменениями для слизистой оболочки пищевода. В области кардии также иногда обнаруживается панкреатическая метаплазия, однако в отношении данного изменения неопластический потенциал не подтвержден. В развитии КМ кардиальной слизистой оболочки и АПЖ предполагается участие ряда факторов риска, среди которых — инфекция H.pylori, гастроэзофагеальный рефлюкс, а также наличие очагов КМ в любых отделах слизистой оболочки желудка. Идентификация области кардии нередко затруднительна. Высказываются даже предположения, что слизистая оболочка кардиального типа отсутствует при рождении и формируется под влиянием гастроэзофагеального рефлюкса. Однако аутопсийные исследования лиц до 18 лет без признаков рефлюкса показали наличие тонкой полосы кардиальной слизистой оболочки с желудочной стороны от пищеводно-желудочного перехода. Кардиальный эпителий продолжается примерно на 3 мм ниже области железисто-плоскоклеточного перехода. При гистологическом исследовании слизистая оболочка кардии состоит из комбинации желудочных желез фундального и слизистого типа. Предраковые состояния желудка Во главе современных представлений об этапах желудочного канцерогенеза стоит концепция о том, что хроническая инфекция H. pylori является пусковым механизмом в 60 — 90% случаев РЖ. В ряде случаев инфекция H. pylori может быть единственным существенным этиологическим фактором в развитии РЖ. H. pylori не обнаруживается в нормальном желудке, однако часто выявляется при хроническом гастрите, который при своем естественном развитии переходит в атрофический гастрит, с последующим развитием кишечной метаплазии. Последняя редко возникает в отсутствие инфекции H. pylori. Выраженная взаимосвязь между инфекцией H. pylori и РЖ доказана в проспективных когортных исследованиях. Предполагается, что инфицирование H. pylori в детском возрасте может представлять наиболее высокий риск последующего развития РЖ. Молекулярные изменения, возникающие при H.pylori-инфекции, которые способны привести к развитию РЖ, не установлены: нет исследований, показывающих синтез или секрецию H.pylori мутагенных или канцерогенных субстанций. Современные представления состоят в том, что H. pylori скорее действует в качестве промотора, чем инициатора желудочного канцерогенеза. При инфицировании H.pylori возникает воспалительная реакция в слизистой оболочке желудка, продукция нейтрофильными лейкоцитами реактивных кислородных метаболитов, высвобождение цитокинов клетками воспалительного инфильтрата, что приводит к повреждению ДНК и стимуляции рецепторов, вызывающих пролиферацию клеток. В небольшом числе случаев рака желудка (Є7%) в биоптатах выявляется вирус Эпштейна–Барр (EBV). Эти случаи относятся к недифференцированному раку с инфильтрированной лимфоидными элементами стромой, развиваются чаще у мужчин и обычно поражают верхние и средние отделы желудка. EBV-инфекция также часто обнаруживается в тканях, полученных из рака культи желудка. Предполагают, что EBV инфицирует желудочные эпителиоциты посредством реактивации лимфоцитов — носителей EBV. Механизм неопластической трансформации слизистой оболочки желудка EBV неизвестен. Повреждения слизистой оболочки желудка, способные прогрессировать в предраковые изменения, такие как кишечная метаплазия и хронический атрофический гастрит (с дисплазией), включают аутоиммунный (тип A) гастрит, экзогенный хронический гастрит, рефлюкс-гастрит, пернициозную анемию и гипогаммаглобулинемию. В то же время гиперсекреторный статус или хронический поверхностный гастрит не ассоциируются с повышенным риском развития РЖ. Кишечная метаплазия определяется как состояние, при котором эпителиоциты в органе, отличном от кишечника, приобретают морфологические черты кишечного эпителия с бокаловидными клетками и клетками Панета. Это наиболее частый вид повреждения, ассоциирующийся с развитием АКЖ. Кишечная метаплазия желудочного эпителия в большинстве случаев сопутствует развитию высокодифференцированных форм АКЖ, но часто обнаруживается и у пациентов с диффузной формой РЖ. Толстокишечный тип кишечной метаплазии представляет более высокий риск малигнизации, чем тонкокишечный. Эпителиальная дисплазия, распространенная или выраженная кишечная метаплазия требуют систематического наблюдения с эндоскопическим исследованием. Риск развития рака повышается в 26 раз при умеренной дисплазии желудочного эпителия и в 132 — при тяжелой дисплазии. Язвенная болезнь желудка — распространенное заболевание, и вопрос о малигнизации язв желудка остается предметом постоянных дискуссий. Частота злокачественной трансформации хронических пептических язв очень невелика — до 0,3%. Замечено, что вероятность малигнизации язвы желудка зависит от ее локализации и размеров. Так, считается, что вероятность малигнизации язвы желудка большой кривизны (встречающейся, однако, крайне редко) составляет 100%. Риск малигнизации язвы диаметром более 2 см значительно выше, чем язвы меньшего размера. Тем не менее необходимо подозревать возможность развития рака и исследовать пациентов с вновь возникающими или рефрактерными к лечению язвами. Существует множество затруднений в дифференциальной диагностике язв и злокачественных опухолей желудка в повседневной практике. Наличие гиперацидного статуса не может считаться надежным признаком доброкачественности; это же относится и к частичному заживлению язвенного дефекта после терапии H2-блокаторами. Окончательный вывод можно делать только после морфологического исследования биопсийного материала. Резекция желудка по поводу язвенной болезни ассоциируется с повышенным риском последующего развития рака. Этот риск неуклонно возрастает в течение 20 лет, однако наиболее часто опухоль возникает в первые десять лет. Аутопсийные исследования в сроки менее 5 лет после резекции желудка по поводу язвенной болезни выявляют развитие рака примерно в 6,5% случаев. Атрофический гастрит, развивающийся в культе желудка в результате желчного рефлюкса и воздействия кишечного и панкреатического сока, считается главным предраковым состоянием. В эксперименте показана связь определенных хирургических видов лечения с высоким риском возникновения желчного рефлюкса и рака. Операция по способу Бильрот II сопровождается меньшей выраженностью желчного рефлюкса, но является вмешательством высокого риска. Кроме того, в послеоперационном периоде отмечается повышенная концентрация нитритов в желудочном соке (в 4 раза выше нормы), на 50% выше, чем после операции по способу Бильрот I. Риск развития рака культи желудка весьма вариабелен, составляя в среднем 0,5% и достигая нескольких процентов в группе пациентов, наблюдавшихся в течение 20 лет. Против ожиданий, только 50% случаев АКЖ относятся к кишечному типу, хотя по предполагаемому механизму канцерогенеза данный вид опухоли относится к экзогенным ракам. Полипы, или аденомы, желудка в 80 — 90% случаев имеют размер менее 20 мм, частота их злокачественной трансформации составляет 0 — 2%, возрастая до 40 — 50% при аденомах больших размеров. Аденоматозный полип имеет высокий риск малигнизации, особенно в сочетании с метаплазией, атрофией или дисплазией. В отличие от этого малигнизация гиперпластических полипов наблюдается лишь в 0,5% случаев при размерах менее 20 мм. В странах высокого риска развития РЖ встречается в 4 — 8% в ассоциации с полипами более 20 мм в диаметре. Обычно рак обнаруживается в слизистой оболочке в области шейки полипа и представляет собой высокодифференцированную опухоль. Хотя гиперпластические регенераторные полипы не являются предраковыми изменениями, в желудке таких пациентов рак может возникать независимо. Частота подобного риска составляет 5 — 10% и требует тщательного наблюдения за пациентом после полипэктомии, особенно у жителей и эмигрантов из регионов высокого риска. Пернициозная анемия представляет относительно низкий риск развития АКЖ в момент постановки диагноза, обычно опухоль обнаруживается спустя годы существования данного заболевания. Терапия препаратами витамина B12 не предупреждает развития рака даже при постоянном лечении в течение 20 лет. Болезнь Менетрие (гигантский гипертрофический гастрит) также ассоциируется с развитием АКЖ. При гистологическом исследовании во всех случаях обнаруживаются признаки гиперпластического гастрита с пролиферацией и кишечной метаплазией железистого эпителия. По данным литературы, от 8 до 40% случаев РЖ возникает на фоне этого заболевания. Синдром Линча II сопровождается повышенным риском развития АКЖ, причем риск распространяется и на родственников пациента. Клиника Наличие симптомов поражения верхних отделов пищеварительного тракта не является надежным индикатором опухолевого поражения, поскольку диспепсические явления развиваются при широком круге заболеваний этой области. В то же время наличие диспепсии должно расцениваться врачом в контексте возраста пациента и его отношения к определенным группам вероятного риска развития рака пищевода или желудка, поскольку имеется опасность потери времени для радикального излечения пациента. Кроме того, назначение симптоматического лечения задерживает проявление клинически выраженной симптоматики заболевания. Так, удвоение размеров опухоли при раннем РЖ, ограниченном слизистой и подслизистой оболочками, составляет 1,5 — 10 лет, в то время как для поздних стадий опухоли это время сокращается до 2—12 мес. Главным симптомом карциномы пищевода является дисфагия. По данным обсервационных исследований, около четверти всех пациентов с дисфагией страдают раком пищевода, поэтому все лица с дисфагией должны быть незамедлительно обследованы при помощи эндоскопии или рентгеноконтрастного исследования. Увеличение частоты аденокарцином пищевода отражает распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Исследования показывают, что 4—9 % взрослых людей испытывают изжогу ежедневно, а до 20% — по меньшей мере 1 раз в неделю. До назначения симптоматической терапии таким пациентам необходимо проводить тщательный поиск опухоли, поскольку примерно 60% пациентов, страдающих ранним раком пищевода, предъявляют подобные жалобы. Клинические проявления РЖ включают раннее насыщение, анорексию, дискомфорт в эпигастрии, боль при еде, дисфагию и астенический синдром. Наиболее частые признаки — потеря массы тела (от 50 до 70 % пациентов) и боли в эпигастрии (от 45 до 65 %), сопровождаемые тошнотой и рвотой или анорексией (от 20 до 30 % для каждого симптома). Вследствие неспецифичности эти симптомы редко настораживают пациента и врача первичного звена. С другой стороны, если подобные клинические проявления вызываются диетическими погрешностями или неопухолевой патологией, они редко длятся более 2 нед. Постоянные или периодически возникающие симптомы желудочного дискомфорта служат поводом тщательного обследования пациента, что иногда приводит к диагностике РЖ. Ранних физикальных признаков, специфических для рака, не существует. У 10–46% пациентов при раннем раке возникают кровотечения. Физикальные признаки обычно появляются на поздних стадиях, и их развитие обычно свидетельствует о неоперабельности опухоли. К таким признакам относятся пальпаторное увеличение желудка с шумом плеска, редко – с пальпируемым новообразованием, увеличение печени, Вирхова метастаз (левый надключичный лимфоузел) и т.д. Симптомы потери массы тела или даже кахексии менее показательны вследствие их развития на стадии неизлечимости заболевания. Бледность кожи может быть обусловлена кровотечением. Редко специфические поражения кожи в виде acanthosis nigricans, индуцируемого избытком TGF-a, или дерматомиозита могут быть первыми признаками локализованного РЖ. Поздние осложнения рака верхних отделов пищеварительного тракта включают: наличие патологического плеврального и перитонеального выпота; обструкцию пищевода, желудочно-пищеводного соединения, выходного отдела желудка или тонкой кишки; желудочно-кишечное кровотечение — из варикозно расширенных пищеводных вен или анастомоза после хирургического вмешательства; печеночную желтуху, вызванную массивной гепатомегалией; внепеченочную желтуху (гемолитическую, механическую); отдаленные метастазы; истощение вследствие голодания или кахексию, обусловленную опухолью. В связи с применением методов интенсивной терапии путем сосудистых доступов, стали более частыми осложнения в виде гиперкоагуляции и тромбоза плечевых сосудов. Скрининг Скрининг представляет собой систематическое применение теста или опроса с целью идентификации индивидуумов, имеющих значительный риск определенного заболевания и в связи с этим требующих дальнейшего обследования или превентивного воздействия. Основные скрининговые исследования при раке верхних отделов пищеварительного тракта включают проведение рентгенологических и серологических методов. Скрининг рака пищевода и желудка проводится с целью выявления либо предраковых заболеваний, либо достаточно ранней стадии рака, на которой еще возможно излечение пациента. Массовый скрининг РЖ в Японии при помощи рентгенологических методов обеспечил эффективную диагностику заболевания на ранних стадиях. При внедрении подобных скрининговых программ резко возросла доля пациентов с диагностированным ранним РЖ, с 20% в 70-е годы ХХ века до 50—60% — в 90-е годы. Тем не менее снижающаяся заболеваемость РЖ в Западных странах привела к невостребованности программ массового скрининга. Рентгенография считается обязательным скрининговым исследованием. Исследование при помощи бария выявляет крупные первичные опухоли, но часто не позволяет установить их прорастание в пищевод или двенадцатиперстную кишку, если опухоль имеет небольшие размеры или растет в подслизистой оболочке. Чем меньше размеры первичной опухоли, тем важнее необходимость проведения двойного контрастирования. Выявление курабельного раннего РЖ было чрезвычайно затруднено до внедрения метода двойного контрастирования. При проведении рентгеноконтрастного исследования частота ложнонегативных результатов может составлять 17—31%. Частота ложнопозитивных результатов варьирует от 7 до 12%. Применение эндоскопического исследования снижает эту частоту до 5%. Большинство приподнятых опухолей могут быть обнаружены при помощи флюороскопии. Использование бария или двойного контрастирования эффективно при диагностике как приподнятых, так и углубленных опухолей. Приподнятые поражения до 3 см в диаметре и углубленные поражения до 4 см в диаметре требуют поиска локальной ригидности стенки желудка, небольших аномалий желудочных складок, маленьких ниш и т.п. Исследования в боковых проекциях необходимы для выявления дефектов большой и малой кривизны. Обнаружение поражения диаметром 1—2 мм представляет трудности для любого из диагностических методов, включая гистологический. Опыт и высокий уровень настороженности увеличивают чувствительность и точность диагностических исследований. Серологический скрининг РЖ путем определения сывороточных концентраций пепсиногена является эффективным методом. Некоторые опухолевые изменения чрезвычайно трудно обнаруживаются при фотофлюорографии — например, маленькие или плоские очаги, а также поражения, даже больших размеров, локализованные в области кардии или передней стенки, — в этих случаях скрининг с выявлением сывороточного пепсиногена способствует выявлению неизъязвленных и асимптоматических форм рака, независимо от их размеров и локализации. Критической точкой диагностики РЖ с чувствительностью и специфичностью 84,6% и 73,5% соответственно является обнаружение сывороточных концентраций пепсиногена I ниже 70 нг/мл и соотношения пепсиноген I/ пепсиноген II ниже 3,0 [6]. Простота выполнения и относительная дешевизна метода, возможность комбинации с другими скрининговыми методами являются его преимуществом. Недостаток метода заключается в том, что он предполагает развитие рака на фоне атрофического гастрита, поэтому случаи РЖ со слабой атрофией могут оставаться невыявленными или их диагностика напрямую зависит от размеров области атрофии слизистой оболочки. Диагностика Основным методом диагностики заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта является эндоскопическое исследование. Преимуществом этого метода является возможность взятия биоптатов, что повышает диагностические возможности по сравнению с рентгенологическим исследованием. Применение рентгеноскопии в качестве единственного диагностического метода ведет к пропуску большой части ранних раков пищевода, в то время как неопухолевая патология, например реакция на инородное тело, может имитировать неопластический процесс. При этом необходимо учитывать, что интерпретация результатов эндоскопического метода диагностики во многом зависит от опыта исследователя. Результаты использования динамического эндоскопического контроля ("surveillance endoscopy”) в целях ранней диагностики трансформации метапластического эпителия ПБ в дисплазию высокой степени и АКП дают крайне противоречивые результаты, а проспективные исследования в этой области пока еще отсутствуют. Новейшие технологии и технические средства (хромоэндоскопия, видеоэндоскопия с большими разрешающими свойствами при получении изображения, оптическая когерентная томография и спектроскопия) открывают новые горизонты точности и надежности в "безбиопсийной” диагностике кишечной метаплазии и дисплазии. Исследования биомаркеров прогрессии ПБ в рак увеличиваются и расширяются с каждым годом; обеспечивают проникновение в клеточные и молекулярные процессы канцерогенеза, способствуют определению риска стратификации. Для эндоскописта критически важно правильно выбрать место для взятия биопсии. Недавно Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии опубликовало минимальную стандартную терминологию в эндоскопии пищеварительного тракта [7]. Длина ПБ определена как расстояние между переходом слизистой оболочки пищевода в желудочную (Z-линия) и верхней границей желудочных складок, позиция Z-линии измеряется в сантиметрах от резцов. До выделения разновидностей ПБ в виде короткого и ультракороткого сегментов диагноз ПБ ставился при выявлении участка желудочной метаплазии длиннее 3 см вверх от пищеводно-желудочного перехода. Короткий сегмент ПБ определяется как кишечная метаплазия среди специализированного цилиндрического эпителия протяженностью менее 3 см. Наконец, кишечная метаплазия в области кардии, которая определяется только гистологически, отнесена к ультракороткому сегменту ПБ, который ассоциируется больше с инфекцией H.pylori, чем с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и имеет существенно более низкий злокачественный потенциал. В диагностике КМ применяют метод хромоэндоскопии. Применение метиленового синего повышает вероятность обнаружения КМ у пациентов с эндоскопически явными признаками ПБ и без таковых. При этом случаи с явными признаками патологии при обычной эндоскопии представляют наибольший риск развития дисплазии и аденокарциномы. В отсутствие эндоскопических проявлений ПБ обнаружение КМ в биоптатах при гистологическом исследовании не дает ответа на вопрос о происхождении КМ — из пищевода или кардии. Идентификация "пищеводного" происхождения очагов КМ возможна при использовании иммуногистохимического выявления цитокератина 7 и 20. | |
| Просмотров: 2209 | Рейтинг: 0.0/0 |
| Всего комментариев: 0 | |